22 resultados para Lymphocytes T CD4
em Université de Montréal
Resumo:
Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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La prsentation antignique par les molcules de classe II du complexe majeur dhistocompatibilit (CMH II) est un mcanisme essentiel au contrle des pathognes par le systme immunitaire. Le CMH II humain existe en trois isotypes, HLA-DP, DQ et DR, tous des htrodimres composs dune chane et dune chane . Le CMH II est entre autres exprim la surface des cellules prsentatrices dantignes (APCs) et des cellules pithliales actives et a pour fonction de prsenter des peptides dorigine exogne aux lymphocytes T CD4+. Loligomrisation et le trafic intracellulaire du CMH II sont largement facilits par une chaperone, la chane invariante (Ii). Il sagit dune protine non-polymorphique de type II. Aprs sa biosynthse dans le rticulum endoplasmique (ER), Ii htro- ou homotrimrise, puis interagit via sa rgion CLIP avec le CMH II pour former un complexe Ii. Le complexe sort du ER pour entamer son chemin vers diffrents compartiments et la surface cellulaire. Chez lhomme, quatre isoformes dIi sont rpertories : p33, p35, p41 et p43. Les deux isoformes exprimes de manire prdominante, Iip33 et p35, diffrent par une extension N-terminale de 16 acides amins porte par Iip35. Cette extension prsente un motif de rtention au rticulum endoplasmique (ERM) compos des rsidus RXR. Ce motif doit tre masqu par la chane du CMH II pour permettre au complexe de quitter le ER. Notre groupe sest intress au mcanisme du masquage et au mode de sortie du ER des complexes Ii. Nous montrons ici que linteraction directe, ou en cis, entre la chane du CMH II et Iip35 dans une structure Ii est essentielle pour sa sortie du ER, promouvant la formation de structures de haut niveau de complexit. Par ailleurs, nous dmontrons que NleA, un facteur de virulence bactrien, permet daltrer le trafic de complexes Ii comportant Iip35. Ce phnotype est mdi par linteraction entre p35 et les sous-units de COPII. Bref, Iip35 joue un rle central dans la formation des complexes Ii et leur transport hors du ER. Ceci fait dIip35 un rgulateur clef de la prsentation antignique par le CMH II.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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La thrapie antirtrovirale prvient la transmission mre-enfant du VIH dans plus de 98% des cas lorsquadministre pendant la grossesse, le travail et au nouveau-n. Laccessibilit la thrapie antirtrovirale dans prs de 70% des 1,5 millions cas de grossesses VIH+ dans le monde mne la naissance de plus dun million denfants exposs non infects chaque anne. Le nombre denfants exposs non infects est la hausse ainsi que les proccupations concernant leur sant. En effet, plusieurs groupes ont signal une augmentation de la morbidit et de la mortalit chez les enfants exposs non infects. Lanalyse des donnes rtrospectives de 705 enfants exposs non infects de la cohorte mre-enfant du CMIS a rvl qu 2 mois dge, les enfants ns de mres ayant une charge virale suprieure 1,000 copies dARN / ml avaient une frquence de lymphocytes B significativement plus levs par rapport aux enfants exposs non infects ns de mres ayant une charge virale indtectable. Lobjectif de cette tude est de caractriser ces anomalies. Les lymphocytes, provenant du sang de cordon ombilical et de sang veineux obtenu 6 et 12 mois dge, ont t phnotyps par cytomtrie en flux laide des marqueurs CD3 / CD10 / CD14 / CD16 / CD19 / CD20 / CD21 / CD27 / IgM pour les lymphocytes B et CD4 / CD8 / CD3 / CCR7 / CD45RA pour les lymphocytes T. De plus, afin dtudier les capacits fonctionnelles des lymphocytes B CD19+, la rponse antigne-spcifique au vaccin antittanique a t mesure par marquage avec des ttramres fluorescents de fragment C du toxode ttanique. Nos travaux ont mis en vidence des diffrences statistiquement significatives entre les enfants exposs non-infects (ENI) ns de mres avec une charge virale dtectable comparativement ceux ns de mres avec une charge virale indtectable. la naissance, les enfants ENI ns de mres avec une charge virale dtectable avaient significativement moins de lymphocytes B totaux, plus de lymphocytes B mmoires classiques, activs, plasmablastes et lymphocytes T CD8+ mmoires centrales. 6 mois, ils avaient significativement plus de lymphocytes B nafs et significativement moins de lymphocytes T CD8+ effecteurs mmoires. 12 mois dge, ils avaient significativement plus de lymphocytes B et T CD8+ totaux; significativement moins de lymphocytes T CD4+ totaux et leurs lymphocytes T affichaient un profil significativement plus activ (plus de cellules mmoires). Lanalyse de la rponse antigne-spcifique a rvl une frquence plus lev de lymphocytes B mmoires IgM+ suggrant que les enfants ns de mres avec une virmie dtectable ont plus de mal tablir une mmoire immunitaire efficace face au vaccin antittanique. Nos donnes suggrent quil y a exposition durant le premier trimestre de grossesse la virmie maternelle et que cette exposition impacte le systme immunitaire en dveloppement du ftus. Les mcanismes sous-jacents causant ces anomalies doivent encore tre lucids et lpuisement du compartiment T la naissance et 6 mois reste tre investigu. Dans un pays industrialis o laccs aux soins est facilit, ces anomalies ont des consquences modres mais dans des pays faible et moyen revenu, les consquences peuvent tre beaucoup plus tragiques voir fatales.
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Streptococcus suis est un important pathogne porcin et humain, causant mningites et septicmies. Des tudes suggrent que S. suis dispose de facteurs de virulence, notamment sa capsule polysaccharidique (CPS), qui lui permettent de moduler les fonctions des cellules dendritiques (DCs), situes linterface entre limmunit inne et adaptative. Les difficults dvelopper un vaccin efficace suggrent aussi une altration de la voie T dpendante. Lobjectif gnral du projet tait dvaluer leffet de S. suis sur lactivation des cellules T CD4+ ainsi que sur la capacit de prsentation antignique des DCs. Nous avons tudi dans un modle murin in vivo la rponse T CD4+ mmoire lors dinfections primaire et secondaire. Une faible rponse mmoire centrale a t obtenue, suggrant que la rponse adaptative gnre contre S. suis est limite. tant donn limportance du complexe majeur dhistocompatibilit (MHC) de classe II dans la prsentation antignique, nous avons valu in vitro et in vivo lexpression de ces molcules chez les DCs. Une modulation de lexpression du MHC-II par S. suis a t observe. Lanalyse de la transcription de gnes impliqus dans la rgulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle du MHC-II nous permet de suggrer que S. suis rgule la baisse la synthse de nouvelles molcules et favorise leur dgradation lysosomale. Cette stratgie, dans laquelle la CPS ne jouerait quun rle partiel, permettrait S. suis dchapper la rponse adaptative T dpendante. Les rsultats de cette tude fourniront de nouvelles perspectives dans la comprhension de la rponse adaptative lors de linfection par S. suis.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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La drgulation du compartiment de cellules B est une consquence importante de linfection par le virus de limmunodficience humaine (VIH-1). On observe notamment une diminution des nombres de lymphocytes B sanguins ainsi quune variation des frquences relatives des diffrentes populations de lymphocytes B chez les individus infects par rapport aux contrles sains. Notre laboratoire a prcdemment dmontr limplication des cellules dendritiques dans la drgulation des lymphocytes B via la roduction excessive de BLyS/BAFF, un stimulateur des cellules B. De plus, lors ltudes menes chez la souris transgnique prsentant une maladie semblable au SIDA, et chez la souris BLyS/BAFF transgnique, linfection au VIH-1 fut associe une expansion de la zone marginale (MZ) de la rate. De faon intressante, nous observons chez les contrleurs lites une diminution de la population B mature de la MZ. Il sagit du seul changement important chez les contrleurs lites et reflte possiblement un recrutement de ces cellules vers la priphrie ainsi quune implication dans des mcanismes de contrle de linfection. Pour tenter dexpliquer et de mieux comprendre ces variations dans les frquences des populations B, nous avons analys les axes chimiotactiques CXCL13-CXCR5, CXCL12-CXCR4/CXCR7, CCL20-CCR6 et CCL25-CCR9. Ltude longitudinale de cohortes de patients avec diffrents types de progression clinique ou de contrle de linfection dmontre une modulation des niveaux plasmatiques de la majorit des chimiokines analyses chez les progresseurs rapides et classiques. Au contraire, les contrleurs lites conservent des niveaux normaux de chimiokines, dmontrant leur capacit maintenir lhomostasie. La migration des populations de cellules B semble tre module selon la progression ou le contrle de linfection. Les contrleurs lites prsentent une diminution de la population B mature de la MZ et une augmentation de la frquence dexpression du rcepteur CXCR7 associ la MZ chez la souris, suggrant un rle important des cellules de la MZ dans le contrle de linfection au VIH-1. De faon gnrale, les rsultats dans cette tude viennent enrichir nos connaissances du compartiment de cellules B dans le contexte de linfection au VIH-1 et pourront contribuer laborer des stratgies prventives et thrapeutiques contre ce virus.
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La maladie du greffon contre lhte (GvHD) est un effet secondaire srieux de la transplantation de cellules souches hmatopotiques (HSCT). Cette maladie entraine une haute mortalit et ses symptmes sont dvastateurs. Les traitements actuels de la GvHD comportent plusieurs produits, tels les corticostrodes, mais ces derniers sont immunosuppresseurs et leurs effets secondaires sont aussi trs dommageables pour les patients et leur gurison. Les cellules stromales msenchymateuses (MSC) reprsentent une alternative ou une addition potentielle de traitement pour la GvHD et ces cellules ne semblent pas possder les effets secondaires des traitements classiques. Un nombre important dtudes cliniques faisant lobjet des MSC ont t enregistres. Malgr cet engouement, le mcanisme de leur immunomodulation reste encore lucider. Notre objectif est donc de mieux dfinir ce mcanisme. Nous avons utilis un modle simplifi pour simuler la GvHD in vitro. Ce modle se base sur la stimulation de lymphocytes CD4+ par des cellules dendritiques allogniques. La mesure de la prolifration de ces cellules stimules sert dindicateur de leur ractivit. Selon les rsultats obtenus par la technologie CRISPR de gnie gntique, les MSC exerceraient leur immunosuppression sur les cellules T CD4+ principalement par la scrtion de lenzyme IDO1. Les MSC seraient galement capables dinduire certaines cellules CD4+ en cellules rgulatrices, un processus indpendant de la scrtion dIDO1. Toutefois, ces cellules ne semblent pas correspondre aux cellules Treg conventionnelles.
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4-1BB (CD137) est un membre de la superfamille TNFR qui est impliqu dans la transmission des signaux de survie aux lymphocytes. TRAF1 est une protine adaptatrice qui est recrute par 4-1BB et autres TNFRs et est caractrise par une expression trs restreinte aux lymphocytes, cellules dendritiques et certaines cellules pithliales. TRAF1 est ncessaire pour lexpansion et la survie des cellules T mmoire en prsence d'agonistes anti-4-1BB in vivo. De plus, TRAF1 est requise en aval de 4-1BB pour activer (phosphoryler) la MAP kinase Erk implique dans la rgulation de la molcule pro-apoptotique Bim. Suite lactivation du rcepteur 4-1BB, TRAF1 et ERK sont impliqus dans la phosphorylation de Bim et la modulation de son expression. Lactivation et la rgulation de TRAF1 et Bim ont un rle important dans la survie des cellules T CD8 mmoires. Dans cette tude, nous avons utilis une approche protomique afin de pouvoir identifier de nouveaux partenaires de liaison de TRAF1. Utilisant cette stratgie, nous avons identifi que LSP1 (Leukocyte Specific Protein 1) est recrut dans le complexe de signalisation 4-1BB de manire TRAF1 dpendante. Une caractrisation plus pousse de linteraction entre TRAF1 et LSP1 a montr que LSP1 lie la rgion unique N-terminal de TRAF1 de faon indpendante de la rgion conserve C-terminal. linstar des cellules T dficientes en TRAF1, les cellules T dficientes en LSP1 ne sont pas capables dactiver ERK en aval de 4-1BB et par consquent ne peuvent pas rguler Bim. Ainsi, TRAF1 et LSP1 cooprent en aval de 4-1BB dans le but dactiver ERK et rguler en aval les niveaux de Bim dans les cellules T CD8. Selon la littrature, le rcepteur 4-1BB nest pas exprim la surface des cellules B murines, mais le rcepteur 4-1BB favorise la prolifration et la survie des cellules B humaines. Cependant, il est important d'tudier l'expression du rcepteur 4-1BB dans les cellules B murines afin de disposer d'un modle murin et de prdire la rponse clinique la manipulation de 4-1BB. En utilisant diffrentes stimulations de cellules B murines primaires, nous avons identifi que le rcepteur 4-1BB est exprim la surface des cellules B de souris suite une stimulation avec le LPS (Lipopolysaccharides). Une caractrisation plus pousse a montr que le rcepteur 4-1BB est induit dans les cellules B murines d'une manire dpendante de TLR4 (Toll Like Receptor 4). Collectivement, notre travail a dmontr que la stimulation avec le LPS induit lexpression du rcepteur 4-1BB la surface des cellules B murines, menant ainsi l'induction de TRAF1. De plus, TRAF1 et LSP1 cooprent en aval de 4-1BB pour activer la signalisation de la Map kinase ERK dans les cellules B murines de manire similaire aux cellules T. Les cellules B dficientes en TRAF1 et les cellules B dficientes en LSP1 ne sont pas en mesure d'activer la voie ERK en aval de 4-1BB et montrent un niveau dexpression du rcepteur significativement diminu compar aux cellules B dune souris WT. Ainsi, TRAF1 et LSP1 sont ncessaires pour une expression maximale du rcepteur 4-1BB la surface cellulaire de cellules B murines et cooprent en aval de 4-1BB afin d'activer la cascade ERK dans les cellules B murines.
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